El factor activador plaquetario (PAF) es un mediador lipídico involucrado en varias reacciones alérgicas. Es liberado por múltiples células del sistema inmunológico, como eosinófilos, neutrófilos y mastocitos, también ejerce su efecto sobre la mayoría de ellos al unirse específicamente a su receptor, convirtiéndose en un pleiotrópico mediador. El PAF se considera un mediador potencial relevante en la rinitis alérgica, con un papel clave en la congestión nasal y rinorrea, por su efecto sobre la permeabilidad vascular. Curiosamente, a pesar de su relevancia potencial como diana terapéutica, no se han estudiado inhibidores específicos del PAF en humanos. Sin embargo,  Rupatadina, un antihistamínico de segunda generación con doble efecto antihistamínico y anti-PAF ha mostrado resultados prometedores al bloquear los síntomas nasales e inhibir la activación de los mastocitos inducida por PAF, en comparación con los fármacos receptores antihistamínicos. En conclusión, la inhibición de PAF puede ser un enfoque interesante en el tratamiento de la rinitis alérgica como parte de una estrategia global dirigida en bloquear tantos mediadores inflamatorios relevantes como sea posible.

Rosa M. Muñoz-Cano, Rocio Casas-Saucedo, Antonio Valero Santiago, Irina Bobolea, Paula Ribó and Joaquim Mullol J. Clin. Med. 2019, 8, 1338; doi:10.3390/jcm8091338

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Objetivos: Optimizar el diseño de un estudio farmacocinético (PK) de Rupatadina para niños de 2 a 5 años, mediante el uso de un modelo de PK poblacional, desarrollado con datos de un estudio en niños de 6 a 11 años. La optimización del diseño fue impulsada por la necesidad de evitar la incomodidad de los niños en el estudio.

Métodos: Los datos farmacocinéticos de niños de 6 a 11 años con rinitis alérgica disponible en un estudio anterior, se utilizaron para construir un modelo de farmacocinética poblacional que utilizamos en simulaciones para evaluar la dosis a administrar en un estudio en niños de 2 a 5 años. Además, se utilizó un enfoque de diseño óptimo para determinar el número más apropiado de grupos de muestreo, días de muestreo, muestras totales y tiempos de muestreo.

Resultados: Un modelo de dos compartimentos con absorción y eliminación de primer orden, con aclaramiento dependiente del peso, describió adecuadamente la farmacocinética de Rupatadina para niños de 6 a 11 años. La dosis seleccionada para un ensayo en niños de 2 a 5 años fue de 2,5 mg, ya que proporcionó una Cmax por debajo del umbral de 3 ng / ml. El diseño óptimo del estudio consistió en cuatro grupos de niños (10 niños cada uno), una ventana de muestreo máxima de 2 horas en dos visitas a la clínica para extraer tres muestras el día 14 y una el día 28 coincidiendo con el examen final del estudio.

Conclusiones: Se optimizó el diseño de un estudio de farmacocinética para priorizar la prevención de molestias para los niños de 2 a 5 años inscritos tomando solo cuatro muestras de sangre de cada niño y minimizando la duración de las estancias hospitalarias.

Santamaría, E., Estévez, J. A., Riba, J., Izquierdo, I., & Valle, M. (2017). PloS one, 12(4).

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3er Encuentro de Alergia y Pediatría - PAAM 2013, Atenas, Grecia, 17-19 de octubre de 2013.

Valle M, Estevez J, Martial LS, Santamaria E, Izquierdo I

Clin Translational Allergy 2014; 4(Suppl 1): P39

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ANTECEDENTES: El factor activador plaquetario (PAF) provoca respuesta de ronchas y erupciones que son anuladas por antihistamínicos H1, dando lugar a la hipótesis de que el desarrollo de habones inducido por PAF es secundario a la liberación de histamina de los mastocitos dérmicos. Pero, ¿es correcta esta hipótesis? MÉTODOS: Se indujeron respuestas de ronchas y exacerbaciones mediante inyección intradérmica de PAF, codeína e histamina en 14 voluntarios sanos. Las contracciones dérmicas de histamina y PGD2 se midieron mediante microdiálisis. 

RESULTADOS: PAF, a diferencia de la histamina y la codeína, no causó un aumento estadísticamente significativo en los niveles medios de histamina con diez personas que mostraron una liberación de histamina insignificante. La codeína provocó una liberación de histamina significativa pero variable, que oscilaba entre 29 y 282 ng / ml. La codeína, pero no el PAF o la histamina, causaron una pequeña pero estadísticamente significativa liberación de PGD2. 

CONCLUSIÓN: Las reacciones de ronchas y exacerbaciones en la piel humana inducidas por PAF no están asociadas con la liberación de histamina y, por lo tanto, parecen ser independientes de la degranulación de los mastocitos.

Krause K, Giménez-Arnau A, Martinez-Escala E, Farré-Albadalejo M, Abajian M, Church MK, Maurer M. Allergy. 2013 Feb;68(2):256-8

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Reunión anual de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología (AAAAI) 2012 Orlando, Florida, 2-6 de marzo de 2012, EE. UU. 

Muñoz Cano R, Torres Atencio I, Ainsua E, Martin Andorra M, Sánchez Lopez J, Bartra J, Picado C, Valera Santiago A, J Allergy Clin Immunol 2012; 129, 2 Suppl : AB122 (465)

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Antecedentes: Las guías europeas recomiendan aumentar las dosis de antihistamínico H1 hasta 4 veces en pacientes con urticaria con mala respuesta. Objetivos: Evaluar la eficacia y tolerabilidad de dosis altas de Rupatadina (40 mg) frente al PAF, respuestas de exacerbaciones inducidas por histamina en piel humana y para verificar su actividad anti-PAF, evaluando su inhibición de la agregación plaquetaria inducida por PAF en la sangre de sujetos que recibieron 40 mg de Rupatadina. Métodos: Estudio Flare: seis voluntarios varones recibieron una dosis única de 40 mg de Rupatadina. Los brotes se indujeron antes de la dosificación y hasta 96 horas después mediante PAF e histamina intradérmicos. Estudio ex vivo: cuatro voluntarios varones recibieron una dosis oral de 40 mg de Rupatadina y 4 horas después se tomaron muestras de sangre. La agregación plaquetaria se evaluó en plasma rico en plaquetas mediante incubación durante 5 minutos con PAF. Resultados: Rupatadina 40 mg alcanzó niveles plasmáticos máximos de 15,1 ± 4,4 ng / ml a una hora y su metabolito, Desloratadina, 5,2 ± 0,9 ng / ml a las dos horas. Ninguno de los dos fue detectable a las 12 horas. La inhibición de los brotes inducidos por histamina y PAF fue significativa en 2 horas, máxima a las 6 horas (87,8 ± 3,1% y 87,1 ± 2,5% de inhibiciones, P <0,0001) y aun estadísticamente significativa a las 72 horas. Rupatadina 40 mg inhibió la agregación plaquetaria inducida por PAF ex vivo en un 82 ± 9% (P = 0,023). Una sola dosis oral de 40 mg de Rupatadina fue bien tolerada y se notificó una leve somnolencia transitoria. Conclusiones: Una dosis única de Rupatadina cuatro veces superior a la dosis recomendada es bien tolerada, altamente eficaz hasta por 72 horas contra brotes dérmicos inducidos por PAF e histamina y tiene un antagonismo demostrable del receptor de PAF ex vivo.

Church MK

Br J Dermatol 2010; 163(6): 1330-2

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Antecedentes: Los mastocitos están involucrados en la alergia y la inflamación al secretar múltiples mediadores que incluyen histamina, citocinas y factor activador plaquetario. Se ha informado que ciertos antagonistas del receptor de histamina 1 inhiben la secreción de histamina, pero no se conoce bien el efecto sobre la liberación de citocinas de los mastocitos humanos desencadenada por estímulos alérgicos y de otro tipo. Investigamos la capacidad de Rupatadina, un potente antagonista del receptor de histamina 1 que también bloquea las acciones del factor activador plaquetario, para inhibir también la liberación de mediadores de mastocitos. Métodos: Se utilizó Rupatadina (1-50 muM) antes de la estimulación por: (1) interleucina (IL) -1 para inducir IL-6 de mastocitos leucémicos humanos (células HMC-1), (2) sustancia P para histamina, IL -8 y la liberación del factor de crecimiento endotelial vascular de las células LAD2, y (3) IgE / anti-IgE para la liberación de citocinas de mastocitos cultivados derivados de la sangre del cordón humano. Los mediadores se midieron en el líquido sobrenadante mediante ELISA o mediante matrices de microperlas Milliplex. Resultados: Rupatadina (10-50 µM) inhibió la liberación de IL-6 (80% a 50 µM) de las células HMC-1, ya sea añadida 10 min o 24 h antes de la estimulación. Rupatadina (10-50 muM durante 10 min) inhibió la liberación de IL-8 (80%), factor de crecimiento endotelial vascular (73%) e histamina (88%) de las células LAD2, así como IL-6, IL-8, IL -10, IL-13 y liberación de factor de necrosis tumoral a partir de mastocitos cultivados derivados de sangre de cordón humano. Conclusión: Rupatadina puede inhibir la secreción de histamina y citocinas de los mastocitos humanos en respuesta a desencadenantes alérgicos, inmunes y neuropéptidos. Estas acciones confieren a Rupatadina propiedades únicas en el tratamiento de la inflamación alérgica, especialmente la rinitis perenne y la urticaria idiopática.

Vasiadi M, Kalogeromitros D, Kempuraj D, Clemons A, Zhang B, Chliva C, Makris M, Wolfberg A, House M, Theoharides TC. Int Arch Allergy Immunol 2009; 151(1):38-45.

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Srinivas NR.

Prim Care Respir J 2009; 18(2): 118-9

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1. Se estudiaron los efectos de Rupatadina, un nuevo antagonista dual tanto de la histamina H1 como de los receptores del factor activador plaquetario, en canales humanos clonados de hKv1.5 expresados ​​en células Ltk- utilizando la técnica patch-clamp de células enteras. 2. Rupatadina produjo un bloqueo dependiente del uso y la concentración de los canales de hKv1.5 (KD = 2.4 +/- 0.7 micronM) y ralentizó la desactivación de las corrientes de cola, induciendo así el fenómeno de "cruce". 3. El bloqueo inducido por Rupatadina fue dependiente del voltaje aumentando en el rango de voltaje para la apertura del canal, lo que sugiere una interacción de canal abierto. A potenciales positivos a +10 mV, el bloqueo disminuyó con una dependencia de voltaje poco profunda. Además, Rupatadina también modificó la dependencia del voltaje de la activación del canal hKv1.5, que exhibió dos componentes, el punto medio del componente más empinado con un promedio de -25. 2 +/- 2,7 mV. 4. Cuando la concentración intracelular de K + ([K +] i) se redujo al 25%, se suprimió el desbloqueo dependiente del voltaje observado a potenciales positivos y la curva de activación en presencia de Rupatadina no exhibió dos componentes incluso cuando el punto medio de la activación La curva se desplazó a potenciales más negativos (-30,3 +/- 1,3 mV). 5. En los canales mutados en el residuo R485 (R485Y) que se encuentra en la entrada externa del poro, el bloqueo inducido por Rupatadina no disminuyó a potenciales positivos hasta +10 mV. Por el contrario, en los canales V512M, Rupatadina reprodujo todas las características del bloqueo observado en los canales de tipo salvaje. 6. Todos estos resultados sugieren que Rupatadina bloquea los canales de hKv1.5 que se unen a un sitio de unión externo e interno, pero solo a concentraciones mucho más altas que los niveles plasmáticos terapéuticos en el hombre. El flujo de K + promueve la separación del sitio externo. Además, Rupatadina se une a un sitio interno y modifica drásticamente la dependencia del voltaje de la apertura del canal.

Caballero R, Valenzuela C, Longobardo M, Tamargo J, Delpon E.

Br J Pharmacol 1999; 128 (5): 1071-81.

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En perros sensibilizados, p.o. Rupatadina (RU, 8-cloro 6,11-dihidro 11- ((5-metil 3-piridinil) metil) 4-piperidinilideno) 5H benzo (5,6) ciclohepta (1,2-b) piridina fumarato, Uriach), un antagonista de la histamina y PAF, y p.o. Loratadina (LO, Schering Plough), un antagonista H1, pero no p.o. SR-27417A (SR, Sanofi), un antagonista de PAF, inhibió la roncha inducida por la exposición intradérmica con extracto de Ascaris suum (Greer). In vitro, la liberación de histamina a partir de mastocitos de perro sensibilizados pasivamente tras la exposición al antígeno (Greer) fue inhibida por Rupatadina y Loratadina pero no por (SR. Sanofi). Rupatadina y Loratadina no fueron citotóxicos in vitro; (SR. Sanofi) si lo fue. Rupatadina controla las reacciones inflamatorias en la piel del perro; el efecto puede deberse en parte a la modulación de la degranulación de los mastocitos, pero no al antagonismo del PAF.5 Se mantuvieron en ayunas perros Beagle machos espontáneamente hipersensibles (14,2 kg) y se les administró 10 ul 50 PNU / ml de extracto de A. suum por vía intradérmica antes y después de 0,1, 1 o 10 mg / kg de fármaco. El extracto de A. suum indujo una roncha, cuyo área fue inhibida al máximo por 35%, 67% y 84%, respectivamente, por Rupatadina y 34%, 61% y 66%, respectivamente, por Loratadina; el efecto máximo se alcanzó a las 2-4 horas para ambos fármacos. (SR. Sanofi) fue ineficaz. Los mastocitos de piel de perro se sensibilizaron pasivamente mediante incubación con suero al 15% de perros sensibilizados con A. suum durante 120 min. Los fármacos se incubaron con células durante 10 minutos antes de la exposición de 30 minutos con 1 mg / ml de antígeno de A. suum. El antígeno solo liberó como máximo el 12,3% de la histamina de los mastocitos. La incubación de 15 y 40 min con Rupatadina o Loratadina a 10 mM - 30 uM no fue citotóxica y no mostró efectos degranulantes. (SR. Sanofi) 30 uM redujo la viabilidad celular al 65%. Rupatadina y Loratadina inhibieron de forma dependiente de la dosis la liberación de histamina inducida por antígenos; los efectos máximos fueron 83,3% y 66,7%, respectivamente, a 30 uM; Rupatadina fue el más potente (IC50 5,3 frente a 19 µM). (SR. Sanofi) fue ineficaz.

Queralt M, Brazis P, Merlos M, Puigdemont A.

Drug Dev Res 1998; 44 (2-3): 49-55.

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Las actividades antihistamínico-H1 y el factor de activación plaquetario (PAF) de siete compuestos, incluida Rupatadina, un nuevo fármaco antialérgico, se estudiaron en perros beagle sanos utilizando un nuevo modelo experimental que permite la prueba simultánea de reacciones de PAF e histamina en el mismo animal. El método se basó en la medición del área de la roncha inducida en la piel de los perros mediante una inyección intradérmica de PAF (1,5 tazas) o histamina (2,5 tazas). Rupatadina y los antihistamínicos H1 Cetirizina, Levocabastina y Loratadina, administrados por vía oral en dosis de 1 o 10 mg / kg, mostraron potencias máximas similares (75-85% de inhibición de la roncha) 4-8 h después del tratamiento. La levocabastina fue el compuesto de acción más prolongada (55% y 69% de inhibición 24 h después de la administración de 1 o 10 mg / kg, respectivamente). Rupatadina, Loratadina y Cetirizina se comportaron de manera similar, mostrando 34% y 58% de inhibición a las 24 h con las mismas dosis. El antagonista dual de PAF y de histamina SCH-37370 exhibió una actividad anti-H1 leve, siendo el efecto máximo del 27% a 10 mg / kg. Los antagonistas puros de PAF WEB-2086 y SR-27417 no mostraron ningún efecto contra las ronchas inducidas por histamina. Solo Rupatadina, SR-27417A, SCH-37370 y WEB-2086 mostraron actividad antagonista de PAF, mientras que los antihistamínicos puros fueron inactivos. El antagonista de PAF más potente fue SR-27417A, con un efecto máximo de 56% y 80% a 1 y 10 mg / kg, respectivamente. Rupatadina y WEB-2086 antagonizaron la respuesta de la roncha inducida por PAF, aunque mostraron un efecto máximo menor y una duración de acción más corta que el SR-27417A. SCH-37370 exhibió solo una ligera actividad antagonista de PAF a 10 mg / kg. En general, el modelo de ronchas inducidas por histamina y PAF en perros resultó útil para la evaluación independiente de las propiedades antagonistas de histamina y PAF de los compuestos ensayados, ya que los antagonistas puros bloquearon el efecto de solo uno de los mediadores. Rupatadina fue el único de los siete compuestos estudiados que mostró una potente actividad dual contra el PAF y la histamina.

Queralt M, Merlos M, Giral M, Puigdemont A.

Drug Dev Res 1996; 39 (1): 12-8.

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Un estudio exhaustivo de QT / QTc en sujetos caucásicos blancos sanos demostró que Rupatadina no tiene potencial proarrítmico y no planteó problemas de seguridad cardíaca. El presente estudio de fase 1 tuvo como objetivo confirmar la seguridad cardíaca de Rupatadina en sujetos japoneses sanos.

En este estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 27 sujetos japoneses sanos fueron administraron dosis únicas y múltiples de Rupatadina en aumento de 10, 20 y 40 mg o placebo. Se realizaron registros de electrocardiograma (ECG) por triplicado en los días -1, 1 y 5 en varios puntos, y también se recolectaron muestras farmacocinéticas emparejadas en el tiempo. Se realizó un análisis de concentración-efecto basado en el cambio en el intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) del valor inicial promedio. Los datos del estudio formal TQT en sujetos caucásicos blancos se utilizaron para un análisis de comparación.

Los datos del ECG de Rupatadina a dosis de hasta 40 mg no mostraron un efecto sobre el intervalo QTc de interés regulatorio. La sensibilidad de este estudio para detectar pequeños cambios en el intervalo QTc se confirmó al demostrar un acortamiento significativo del QTcF en los días 1 y 5 cuatro horas después de una comida estandarizada.

Los datos de este estudio no mostraron diferencias estadísticamente significativas en el efecto QTc entre sujetos caucásicos blancos y japoneses.

Taübel J, Ferber G, Fernandes S, Santamaría E, Izquierdo I Clinical Pharmacology in Drug Development 2017, 00(0) 1–10 DOI: 10.1002/cpdd.370

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Resumen

Introducción

Rupatadina es un antihistamínico de segunda generación comercializado, con actividad anti-PAF, indicado para el tratamiento sintomático de la rinitis alérgica y la urticaria. Este estudio se realizó para evaluar la farmacocinética (PK), farmacodinamia (PD), seguridad y tolerabilidad de Rupatadina en sujetos japoneses sanos, después de dosis orales únicas y múltiples.

Métodos

En este estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, a 27 hombres y mujeres japoneses sanos se les administró una dosis única y múltiple de Rupatadina en aumento de 10,

20 y 40 mg o placebo. Se recolectaron muestras de sangre en diferentes momentos para las mediciones de PK y se evaluó la seguridad y tolerabilidad de los sujetos. El efecto de Rupatadina sobre el funcionamiento cognitivo se evaluó mediante pruebas cognitivas computarizadas: procesamiento rápido de información visual (RVP), tiempo de reacción (RT), memoria de trabajo espacial (SWM) y escalas analógicas visuales (EVA).

Resultados

Se encontró que la exposición a Rupatadina medida por Cmax y AUC aumenta en una dosis de manera dependiente en el rango de dosis de 10 a 40 mg para dosis únicas y múltiples administraciones. Las evaluaciones de seguridad mostraron que todos los efectos secundarios relacionados con el tratamiento fueron de intensidad leve y no hubo eventos adversos graves (AAG) o retiros debido a eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) en este estudio. La dosis terapéutica de Rupatadina no mostraron ningún deterioro del SNC en ninguna de las pruebas cognitivas.

Täubel J, Ferber G, Ferdandes S, Lorch U, Santamaria E, Izqueirdo I PLOS ONE. DOI:10.1371/journal.pone.0163020 September 15, 2016

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Antecedentes: El factor activador plaquetario (PAF) es un fosfolípido activo endógeno liberado por las células inflamatorias, plaquetas y células endoteliales, y participa en la regulación de las respuestas inmunitarias. Degradación de PAF por PAF: Se ha demostrado que la acetilhidrolasa (PAF-AH) está asociada con anafilaxia, asma y alergia al maní. El propósito de este estudio fue para investigar las relaciones entre los parámetros clínicos, incluida la gravedad y el tratamiento de la urticaria capacidad de respuesta y niveles de PAF y PAF-AH en sueros de pacientes con urticaria crónica espontánea (UCE).

Métodos: Los niveles séricos de PAF y PAF-AH se midieron mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas en 283 CSU. Pacientes y 111 controles normales sanos (NC) emparejados por edad y sexo. La gravedad de la urticaria se evaluó mediante urticaria puntuación de actividad durante 7 días (UAS7). Dentro de los 3 meses posteriores a la medición de los niveles de PAF, los pacientes cuya urticaria no se controló por tratamiento con antihistamínicos se clasificaron como no respondedores al antagonista del receptor 1 de histamina (H1RA).

Resultados: Los niveles séricos de PAF fueron significativamente más altos en los pacientes con UCE que en los NC (mediana 4368,9 frente a 3256,4 pg / ml, p = 0,015), mientras que los niveles séricos de PAF-AH fueron significativamente más bajos en pacientes con UCE (105,6 frente a 125,7 ng / ml, p = 0,001). H1RA los que no respondieron tenían niveles más altos de PAF en sus sueros que los que respondieron a H1RA. Un modelo lineal generalizado reveló que una puntuación UAS7 más alta (razón de posibilidades 1,023, p = 0,024) y un nivel de PAF ≥ 5000 pg / ml (1,409, p<0,001) fueron significativos predictores de una mala respuesta al tratamiento H1RA.

Conclusiones: En comparación con los NC, los pacientes con UCE, en particular aquellos con refractariedad H1RA, mostraron aumenta los niveles séricos de PAF y disminuye el PAF-AH. Las terapias que modulan los niveles de PAF y PAF-AH podrían ser efectivas en pacientes con UCE refractaria a antihistamínicos.

Bastsetseg Ulambayar, Eun‑Mi Yang, Hyun‑Young Cha, Yoo‑Seob Shin, Hae‑Sim Park and Young‑Min Ye Ulambayar et al. Clin Transl Allergy (2019) 9:33

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